Cloud Strife là một cựu thành viên của SOLDIER - những chiến binh ưu tú của công ty điện lực Shinra. Shinra sử dụng mako, năng lượng tâm linh của hành tinh, được khai thác bởi những lò phản ứng khổng lồ, để cung cấp năng lượng cho thành phố Midgar và phát triển những công nghệ tiên tiến. Phát hiện bộ mặt thật về Shinra, và cũng vì lời thỉnh cầu của cô bạn thanh mai trúc mã Tifa Lockhart, Cloud trở thành lính đánh thuê cho nhóm Avalanche, được dẫn dắt bởi Barret Wallace, người luôn chắc nịch rằng việc khai thách mako sẽ gây ra thảm họa môi trường, nên họ đã ngăn chặn việc đó bằng cách gài bom vô các lò phản ứng. Hậu quả là Cloud đã bị ám ảnh bởi kí ức của Sephiroth, một cựu thành viên SOLDIER bí ẩn, và anh đã gặp cô gái bán hoa Aerith Gainsborough. Mặc dù Cloud dự định sẽ rời Avalanche sau khi nhận được thù lao, nhưng thực thể ma bí ẩn, thứ thường xuất hiện vào những thời điểm then chốt của trò chơi, khiến anh phải tham gia vào một vụ đánh bom lò phản ứng khác và bị tách khỏi nhóm.

Cloud gặp Aerith lần nữa và bảo vệ cô khỏi lực lượng của Shinra, những kẻ theo đuổi cô vì một lí do bí ẩn nào đó. Trong lúc cố gắng đoàn tụ trở lại với nhóm với sự giúp đỡ của Aerith, họ đã nhìn thấy Tifa đi vào Wall Market, một nơi nằm ngoài vòng pháp luật và họ biết được rằng cô ấy đang cố moi thông tin từ tên tội phạm đứng đầu Wall Market tên là Don Corneo, Corneo tiết lộ rằng Shinra đang tính cho "tầng thượng lưu" - nơi ở của những người tầng lớp cao Midgar sụp đổ xuống khu ổ chuột của Khu vực 7 để trả đũa cho sự phá hoại lò phản ứng của nhóm Avalanche. Cloud, Tifa và Baret thất bại trong việc ngăn chặn kế hoạch của Shinra, và tầng thượng lưu đã sụp đổ. Nhờ có Aerith mà hầu hết người dân đã có thể sơ tán kịp lúc, nhưng cô đã bị bọn Shinra bắt lại.

Trong lúc dọn dẹp đống đổ nát từ việc tầng thượng lưu bị sụp đổ, Cloud, Tifa và Barret khám phá ra phòng nghiên cứu dưới lòng đất của bọn Shinra. Kinh hãi trước những cuộc thí nghiệm bên trong, họ đã quyết định đột nhập vào trụ sở chính của bọn Shinra và giải cứu Aerith trước khi cô phải chịu chung số phận. Aerith tiết lộ rằng cô chính là hậu duệ cuối Cetra, một chủng tộc tiền thân của con người gần tuyệt chủng đã từng sinh sống ở "Miền đất hứa" nơi mà bọn Shinra thèm muốn vì trữ lượng mako vô biên của nó. Nhóm cũng đã gặp một loài sinh vật giống sói biết nói tên là Red XIII, nó đã giải thích cho họ rằng những thực thể kì lạ giống như ma mà họ đã gặp phải được gọi là Whispers. Chúng tồn tại để đảm bảo rằng vận mệnh sẽ không bị thay đổi, bằng cách sửa chữa lại bất kì sự sai lệch nào trong vận mệnh. Trong lúc đó, Sephiroth đã đột nhập vào Shinra và cướp lấy một thực thể bí ẩn có tên là "Jenova", bằng cách nào đó có thể kết nối tới sự tuyệt chủng của Cetra.

Trong một cuộc đối đầu ở trên đỉnh của trụ sở Shinra, Sephiroth đã giết chết chủ tịch của Shinra và đâm Barret, nhưng Barret đã được Whispers cứu, trong khi cả nhóm chiến đấu với ảo giác của Jenova. Với cái chết của chủ tịch Shinra, con trai ông ta Rufus nắm quyền kiểm soát tập đoàn và chiến đấu với Cloud, nhưng đã bị đánh bại. Cloud và đồng đội của cậu đã chạy trốn qua đường cao tốc Midgar, nhưng Sephiroth đã chờ họ sẵn ở cuối đường. Sephiroth đã thách thức Cloud một cách bí ẩn, mở một cánh cổng tới chiều không gian khác. Aerith bằng một cách nào đó đã thay đổi cánh cổng, nói rằng nếu họ tiếp tục họ có thể thay đổi định mệnh. Cả nhóm đi vào trong cánh cổng và chiến đấu với Whisper Harbinger, một thực thể được hình thành từ các Whisper hợp thể lại. Trong lúc chuyện này xảy ra, dường như quá khứ cũng bị nhấn chìm bởi Whisper, một SOLDIER Zack Fair chiến đấu với đội quân của Shinra đang muốn giết chết anh và Cloud.

Sau khi Whisper Harbinger bị đánh bại, Sephiroth xuất hiện đối mặt với nhóm, dường như đã chiếm lấy được tàn dư sức mạnh của Whisper. Cùng nhau, cả nhóm lao vào hội đồng hắn, nhưng khoảng khắc Cloud sẳn sàng để kết thúc hắn ta, Sephiroth dịch chuyển cả hai đến một cõi siêu hình mà hắn gọi là Edge of Creation. Sephiroth kêu gọi Cloud tham gia cùng hắn và cùng nhau thách thức định mệnh. Cloud từ chối và chiến đấu với Sephiroth, nhưng một chọi một với hắn thì không cửa và anh đã bị đánh bại, mặc dù Sephiroth tha chết cho anh trước khi rời đi, hắn nói một cách khó hiểu rằng anh sẽ có bảy giây để thách thức số phận.

Trong lúc đó, Zack Fair đã đánh bại lực lượng của Shinra. Sau khi Cloud quay trở về nhóm, họ thống nhất với nhau rằng Sephiroth là mối đe dọa lớn hơn với hành tinh so với Shinra và cam kết sẽ truy đuổi hắn. Tuy nhiên, khi nhóm rời khỏi Midgar, Aerith đã bảy tỏ mối quan tâm về một tương lai không chắc chắn của họ.